3S

シミュレーション実習 Day4

シミュレーション実習

Day.4: シグナル伝達系の応答特性

概要

  1. Intoroduction
  2. パルス刺激時のRas,Rap1モデルの応答特性
  3. ランプ刺激時のRas,Rap1モデルの応答特性
  4. Rasモデルのfold-change detection

1. Intoroduction

  • ホルモンの時間パターンは単純なステップ刺激ではない（が、通常の実験での刺激パターンはいわゆる"入れっぱなし"=ステップ刺激）
  • 刺激パターンを忠実に再現するためには、「パルス刺激（一過性の変化）」・「ランプ刺激（穏やかな変化）」に分解する必要がある。
  • パルス・ランプ刺激に対する応答は、ネットワークを見ても直感的には良くわからない。→実際にシミュレーションしてみよう！！
今日のテーマ

異なる刺激パターン（今まではステップ刺激。今回はパルス刺激やランプ刺激）に対するRas,Rap1の応答から、Ras,Rap1経路の特性を学ぶ

In [1]:
import numpy as np
import matplotlib.pyplot as plt

2. パルス刺激時のRas,Rap1モデルの応答特性

  1. パルス刺激に対するRas,Rap1の応答シミュレーション
  2. パルス刺激幅を変えた時のRas,Rap1の応答のシミュレーション
  3. パルス刺激幅と最大応答の関係性
In [2]:
def stimulatHandler(stimulat):
    if stimulat["name"] == "step":
        basal = stimulat["basal"] # 普段の刺激の強さ
        start = stimulat["start"] # ステップ刺激を加え始める時間
        intensity = stimulat["intensity"] # ステップ刺激の強さ
        func = lambda t:intensity if t>=start else basal
    elif stimulat["name"] == "pulse":
        basal = stimulat["basal"] # 普段の刺激の強さ
        start = stimulat["start"] # パルス刺激を加え始める時間
        duration = stimulat["duration"] # パルス刺激を受け取る時間
        intensity = stimulat["intensity"] # パルス刺激の強さ
        func = lambda t: intensity if (start <= t and t<=duration) else basal
    elif stimulat["name"] == "ramp":
        basal = stimulat["basal"] # 普段の刺激の強さ
        start = stimulat["start"] # ランプ刺激を加え始める時間
        duration = stimulat["duration"] # ランプ刺激が増す時間
        intensity = stimulat["intensity"] # ランプ刺激の最大値
        velocity = intensity/duration # ランプ刺激の速度
        func = lambda t: basal if t<start else t*velocity if t<=duration else intensity
    elif stimulat["name"] == "step_wise":
        basal = stimulat["basal"] # 最初の刺激の強さs
        start = stimulat["start"] # ステップ刺激を加え始める時間
        duration = stimulat["duration"] # ステップ刺激が大きくなる間隔
        fold_change = stimulat["fold change"] # 刺激の増幅量(×fold change)
        func = lambda t: (fold_change ** ((t//duration)+1) )  * basal if start<=t else basal
    else:
        print("Error!! The stimulat name '{}' was not recognized!!".format(stimulat["name"]))
    return func
In [3]:
# Rasの応答シミュレーション関数
def plot_Ras(ax, stimulat, dt=0.01, min_t=0, max_t=100, 
             k1=0.5, k2=5, k3=0.0005, k4=0.005, k5=0.05, k6=100,
             S=1, GEFa=0, GAPa=0, Rasa=0,
             color=None, return_max=None):
    
    time = np.arange(min_t,max_t,dt)
    Rasa_vals = np.zeros(len(time))
    func = stimulatHandler(stimulat)
               
    maxval=0
    for i,t in enumerate(time):
        dS    = 0 * dt
        dGEFa = (k1*S*(1-GEFa) - k2*GEFa) * dt
        dGAPa = (k3*S*(1-GAPa) - k4*GAPa) * dt
        dRasa = (k5*GEFa*(1-Rasa) - k6*GAPa*Rasa) * dt

        GEFa+=dGEFa; GAPa+=dGAPa; Rasa+=dRasa
        S = func(t) # 刺激は制御を受けている。
        
        Rasa_vals[i] = Rasa # Rasaの刺激を記録。
        if t>=0 and maxval<Rasa: maxval=Rasa # Rasaの最大値を記録。(t>=0のみ)
        
    ax.plot(time, Rasa_vals, label=stimulat["label"], color=color)
    if return_max: return ax, maxval
    return ax
In [4]:
# Rap1の応答シミュレーション関数
def plot_Rap1(ax, stimulat, dt=0.01, min_t=0, max_t=100, 
              k1=0.5, k2=0.5, k3=0.2, k4=10,
              S=1, GEFa=0, GAPa=0.005, Rap1a=0, 
              color=None, return_max=None):
    
    time = np.arange(min_t,max_t,dt)
    Rap1a_vals = np.zeros(len(time))
    func = stimulatHandler(stimulat)
    
    maxval=0
    
    for i,t in enumerate(time):
        dS     = 0 * dt
        dGEFa  = (k1*S*(1-GEFa) - k2*GEFa) * dt
        dGAPa  = 0 * dt
        dRap1a = (k3*(1-Rap1a)*GEFa - k4*Rap1a*GAPa) * dt
        
        GEFa+=dGEFa; GAPa+=dGAPa; Rap1a+=dRap1a
        S = func(t) # 刺激は制御を受けている。
        
        Rap1a_vals[i] = Rap1a # Rap1aの刺激を記録。
        if t>=0 and maxval<Rap1a: maxval=Rap1a # Rap1aの最大値を記録。(t>=0のみ)
        
    ax.plot(time, Rap1a_vals, label=stimulat["label"], color=color)
    if return_max: return ax, maxval
    return ax

課題1.1：パルス刺激に対するRas,Rap1の応答シミュレーション

In [5]:
pulse_kadai1_1 = {
    "name":"pulse",
    "label":"pulse",
    "basal": 0,
    "start": 0,
    "duration":10,
    "intensity":1,
}
In [6]:
step_kadai1_1 = {
    "name":"step",
    "label":"step",
    "basal":0,
    "start":0,
    "intensity":1,
}
In [7]:
fig = plt.figure(figsize=(12,8))
Ras_yticks = [0,5,10,15,20]

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai1_1, color="blue")
ax1 = plot_Ras(ax1, pulse_kadai1_1, color="red")
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response ×$10^{-3}$")
ax1.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax1.set_yticklabels(Ras_yticks)
ax1.legend()

# Rap1 model
ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai1_1, color="blue")
ax2 = plot_Rap1(ax2, pulse_kadai1_1, color="red")
ax2.set_title("Rap1 model simulation.")
ax2.set_xlabel("time")
ax2.set_ylabel("response")
ax2.set_ylim(0,1)
ax2.legend()

plt.show()

  • Ras: 応答の最大値は変わらない。
  • Rap1: 応答の最大値が減少。

    • 課題1.2：パルス刺激幅を変えた時のRas,Rap1の応答のシミュレーション

    In [8]:
    pulse_kadai1_2_10sec = {
    "name":"pulse",
    "label":"pulse 10sec",
    "basal": 0,
    "start": 0,
    "duration":10,
    "intensity":1,
}
pulse_kadai1_2_60sec = {
    "name":"pulse",
    "label":"pulse 60sec",
    "basal":0,
    "start":0,
    "duration":60,
    "intensity":1,
}
step_kadai1_2 = {
    "name":"step",
    "label":"step",
    "basal":0,
    "start":0,
    "intensity":1,
}
    In [9]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))
Ras_yticks = [0,5,10,15,20]

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai1_2, color="blue")
ax1 = plot_Ras(ax1, pulse_kadai1_2_10sec, color="red")
ax1 = plot_Ras(ax1, pulse_kadai1_2_60sec, color="green")
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response ×$10^{-3}$")
ax1.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax1.set_yticklabels(Ras_yticks)
ax1.legend()

# Rap1 model
ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai1_2, color="blue")
ax2 = plot_Rap1(ax2, pulse_kadai1_2_10sec, color="red")
ax2 = plot_Rap1(ax2, pulse_kadai1_2_60sec, color="green")
ax2.set_title("Rap1 model simulation.")
ax2.set_xlabel("time")
ax2.set_ylabel("response")
ax2.set_ylim(0,1)
ax2.legend()

plt.show()

  • Ras: $10,60$ の両方の刺激に応答できる。
  • Rap1: $60$ の刺激にのみ応答できる。

    • 課題1.3：パルス刺激幅と最大応答の関係性

    In [10]:
    duration_times = [10*i for i in range(1,11)]
    In [11]:
    pulses_kadai1_3 = [{
    "name":"pulse",
    "label":None,
    "basal": 0,
    "start": 0,
    "duration":t,
    "intensity":1,
} for t in duration_times]
    In [12]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
Ras_maxres = []
for pulse in pulses_kadai1_3:
    ax1,max_res = plot_Ras(ax1, pulse, return_max=True)
    Ras_maxres.append(max_res)
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response")
ax1.set_yticks([0,0.005,0.01,0.015,0.02])

ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2.plot(duration_times, Ras_maxres)
ax2.set_xlabel("duration time of pulse stimulat")
ax2.set_ylabel("max response")
ax2.set_ylim(0,0.02)
ax2.set_yticks([0,0.005,0.01,0.015,0.02])

# Rap1 model
ax3 = fig.add_subplot(2,2,3)
Rap1_maxres = []
for pulse in pulses_kadai1_3:
    ax3,max_res = plot_Rap1(ax3, pulse, return_max=True)
    Rap1_maxres.append(max_res)
ax3.set_title("Rap1 model simulation.")
ax3.set_xlabel("time")
ax3.set_ylabel("response")
ax3.set_yticks([0,0.5,1])

ax4 = fig.add_subplot(2,2,4)
ax4.plot(duration_times, Rap1_maxres)
ax4.set_xlabel("duration time of pulse stimulat")
ax4.set_ylabel("max response")
ax4.set_ylim(0,1)
ax4.set_yticks([0,0.5,1])

plt.tight_layout()
plt.show()

  • Ras: $10$ 以上のパルス幅がないと十分応答できない。
  • Rap1: $40$ 以上のパルス幅がないと十分応答できない。

    • ここまでのまとめ

    Rap1は短いパルスに応答しない→ノイズをキャンセルし、長期的な入力のみを認識できる。

    3. ランプ刺激時のRas,Rap1モデルの応答特性

    1. ランプ刺激に対するRas,Rap1の応答シミュレーション
    2. ランプ刺激の刺激速度と最大応答の関係性

    課題2.1：ランプ刺激に対するRas,Rap1の応答シミュレーション

    In [13]:
    ramp_kadai2_1 = {
    "name":"ramp",
    "label":"ramp",
    "basal":0,
    "start":0,
    "duration":100,
    "intensity":1,
}

step_kadai2_1 = {
    "name":"step",
    "label":"step",
    "basal":0,
    "start":0,
    "intensity":1,
}
    In [14]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))
# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai2_1, color="blue")
ax1 = plot_Ras(ax1, ramp_kadai2_1, color="red")
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response")
ax1.legend()

# Rap1 model
ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai2_1, color="blue")
ax2 = plot_Rap1(ax2, ramp_kadai2_1, color="red")
ax2.set_title("Rap1 model simulation.")
ax2.set_xlabel("time")
ax2.set_ylabel("response")
ax2.legend()

plt.show()

    課題2.2：ランプ刺激の刺激速度と最大応答の関係性

    In [15]:
    duration_times = [10*i for i in range(1,11)]
    In [16]:
    ramps_kadai2_2 = [{
    "name":"ramp",
    "label":None,
    "basal":0,
    "start":0,
    "duration":t,
    "intensity":1,
} for t in duration_times]
    In [17]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
Ras_maxres = []
for ramp in ramps_kadai2_2:
    ax1,max_res = plot_Ras(ax1, ramp, return_max=True)
    Ras_maxres.append(max_res)
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response")
ax1.set_yticks([0,0.005,0.01,0.015,0.02])

ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2.plot(duration_times, Ras_maxres)
ax2.set_xlabel("duration time of pulse stimulat")
ax2.set_ylabel("max response")
ax2.set_ylim(0,0.02)
ax2.set_yticks([0,0.005,0.01,0.015,0.02])

# Rap1 model
ax3 = fig.add_subplot(2,2,3)
Rap1_maxres = []
for ramp in ramps_kadai2_2:
    ax3,max_res = plot_Rap1(ax3, ramp, return_max=True)
    Rap1_maxres.append(max_res)
ax3.set_title("Rap1 model simulation.")
ax3.set_xlabel("time")
ax3.set_ylabel("response")
ax3.set_yticks([0,0.5,1])

ax4 = fig.add_subplot(2,2,4)
ax4.plot(duration_times, Rap1_maxres)
ax4.set_xlabel("duration time of pulse stimulat")
ax4.set_ylabel("max response")
ax4.set_ylim(0,1)
ax4.set_yticks([0,0.5,1])

plt.tight_layout()
plt.show()
    ここまでのまとめ
  • Rap1は短いパルスに応答しない→ノイズをキャンセルし、長期的な入力のみを認識できる。
  • Rasはランプ刺激の刺激強度の変化が遅いと活性が減少←new

    • Rasモデルのfold-change detection

    • ここまで調べてきた応答特性は、工学（信号処理）の枠組みの延長→生物学に特有の応答特性はあるか？
    • 生物学的システムの応答特性
      1. 適応（Adaptation）
      2. ウェーバーの法則（Weber's law）：「生物の感覚は、現在の環境に対して相対的」※類似概念：「限界効用逓減の法則」（経済学）
      3. 適応+ウェーバーの法則 = Fold-change dbetection：「生物の感覚は入力の倍変化（fold-change）に特異的な応答をする」

    Fold-change dbetection

    • 論文：Fold-change detection in biological systems
    • 色々な生物種・機能に見られる
      • 走化性
      • 走光性
      • シグナル伝達系
      • 嗅覚・視覚神経
    • Fold-change detectionを実現する回路は大きく分けて2種類ある
      • フィードフォワード型（下画像のA）
      • フィードバック型（下画像のB）

    Rasモデルは、フィードフォワード型FCD回路に似ている

    →Rasモデルがfold-change detectionを示すか調べる！！

    課題3.1：Ras, Rap1モデルのステップワイズ刺激に対する応答

    In [18]:
    step_kadai3_1 = {
    "name":"step",
    "label":"step",
    "basal":0.1,
    "start":0,
    "intensity": 0.5,
}

step_wise_kadai3_1 = {
    "name":"step_wise",
    "label":"step_wise",
    "basal":0.1,
    "start":0,
    "duration": 500,
    "fold change": 5,
}
    In [19]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))
Ras_yticks = [0,1,2,3,4]

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai3_1, color="blue", min_t=-1000, max_t=1000)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_wise_kadai3_1, color="red", min_t=-1000, max_t=1000)
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response ×$10^{-3}$")
ax1.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax1.set_yticklabels(Ras_yticks)
ax1.set_xlim(0,1000)
ax1.set_ylim(0,4*1e-3)
ax1.legend()

# Rap1 model
ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai3_1, color="blue", min_t=-1000, max_t=1000)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_wise_kadai3_1, color="red", min_t=-1000, max_t=1000)
ax2.set_title("Rap1 model simulation.")
ax2.set_xlabel("time")
ax2.set_ylabel("response")
ax2.set_xlim(0,1000)
ax2.set_ylim(0,1)
ax2.legend()

plt.show()

    課題3.2：Ras, Rap1モデルの同じfold-changeで異なるbasalのパルス刺激に対する応答

    In [20]:
    step_kadai3_2_1 = {
    "name":"pulse",
    "label":"pulse basal=0.1",
    "basal":0.1,
    "start":0,
    "intensity": 0.5,
    "duration":60,
}

step_kadai3_2_2 = {
    "name":"pulse",
    "label":"pulse basal=0.2",
    "basal":0.2,
    "start":0,
    "intensity": 1.0,
    "duration":60,
}
    In [21]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))
Ras_yticks = [0,1,2,3,4]

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai3_2_1, color="blue", min_t=-1000)
ax1 = plot_Ras(ax1, step_kadai3_2_2, color="red", min_t=-1000)
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response ×$10^{-3}$")
ax1.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax1.set_yticklabels(Ras_yticks)
ax1.set_xlim(0,100)
ax1.set_ylim(0,4*1e-3)
ax1.legend()

# Rap1 model
ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai3_2_1, color="blue", min_t=-1000)
ax2 = plot_Rap1(ax2, step_kadai3_2_2, color="red", min_t=-1000)
ax2.set_title("Rap1 model simulation.")
ax2.set_xlabel("time")
ax2.set_ylabel("response")
ax2.set_xlim(0,100)
ax2.set_ylim(0,1)
ax2.legend()

plt.show()

    課題3.3：同じfold-change で異なるbasalのパルス刺激におけるbasalと最大応答の関係性

    In [22]:
    basals =  np.arange(0,0.2,0.02) + 0.02
    In [23]:
    fold_change = 5
    In [24]:
    step_kadai3_3 = [{
    "name":"pulse",
    "label":None,
    "basal":basal,
    "start":0,
    "intensity":basal*fold_change,
    "duration":60,
} for basal in basals]
    In [25]:
    fig = plt.figure(figsize=(12,8))
Ras_yticks = [0,1,2,3,4]

# Ras model
ax1 = fig.add_subplot(2,2,1)
Ras_maxres = []
for stimulat in step_kadai3_3:
    ax1,max_res = plot_Ras(ax1, stimulat, return_max=True, min_t=-1000)
    Ras_maxres.append(max_res)
ax1.set_title("Ras model simulation.")
ax1.set_xlabel("time")
ax1.set_ylabel("response ×$10^{-3}$")
ax1.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax1.set_yticklabels(Ras_yticks)
ax1.set_xlim(0,100)
ax1.set_ylim(0,4*1e-3)

ax2 = fig.add_subplot(2,2,2)
ax2.plot(basals, Ras_maxres)
ax2.set_xlabel("basal")
ax2.set_ylabel("max response ×$10^{-3}$")
ax2.set_yticks([i*1e-3 for i in Ras_yticks])
ax2.set_yticklabels(Ras_yticks)

# Rap1 model
ax3 = fig.add_subplot(2,2,3)
Rap1_maxres = []
for stimulat in step_kadai3_3:
    ax3,max_res = plot_Rap1(ax3, stimulat, return_max=True, min_t=-1000)
    Rap1_maxres.append(max_res)
ax3.set_title("Rap1 model simulation.")
ax3.set_xlabel("time")
ax3.set_ylabel("response")
ax3.set_yticks([0,0.5,1])
ax3.set_xlim(0,100)

ax4 = fig.add_subplot(2,2,4)
ax4.plot(basals, Rap1_maxres)
ax4.set_xlabel("basal")
ax4.set_ylabel("max response")
ax4.set_ylim(0,1)
ax4.set_yticks([0,0.5,1])

plt.tight_layout()
plt.show()
    結論
    Rasモデルはfold-change detectionを示す！

    fold-change detectionを示す意義・利点とは？

    →環境の変化を「相対値」で見ることができる点。外部シグナルは大抵ノイズが相対値でのっているので、その値を捉えることができること…？ </b>

    In [ ]:
    hidden
    Table of Contents
    Published
    Last Updated
    Category
    生命科学基礎実験
    Tags
    Contact
    Other contents
    • Home
    • Blog
    • Front-End
    • Kerasy
    • Python-Charmers
    • Translation-Gummy